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如何应用光学相干断层成像对冠状动脉不稳定斑块进行早期识别和有效干预

侯静波

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引用格式: 侯静波.如何应用光学相干断层成像对冠状动脉不稳定斑块进行早期识 别 和 有 效 干 预 [J/OL]. 中 华 心 血 管 病 杂志 ( 网 络 版 ),2019,2:e1000029(2019-12-13). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/195.DOI:10.3760/cma.j.issn.20961588.2019.1000029.

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发布日期: 2019/12/13    浏览量: 4078

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目录
视频
引言
02:23
音频
易损斑块的病理学特征
01:16
音频
易损斑块的诊断标准
00:55
音频
易损斑块的检测技术
00:58
音频
OCT成像对易损斑块的识别
04:58
音频
OCT评估易损斑块的其他特征
06:50
音频
易损斑块的处理原则
09:43
音频
小结
01:02

引言

随着年龄的增长及环境等多种因素的刺激,斑块形成从受累动脉的内膜开始,形成脂质和复合糖类的积聚、出血及血栓,进而引发纤维组织增生及钙质沉着,并伴有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄,一旦发展到足以阻塞动脉腔,则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。冠状动脉管壁会逐渐形成不稳定的斑块(unstable plaque),也称为易损斑块(vulnerable plaque)。易损斑块是指不稳定、易形成血栓和突然破裂而导致急性心脏事件发生的斑块。易损斑块的破裂和血栓形成是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的重要发病机制。2003 年 Naghavi 等 [1] 建议将所有具有破裂倾向、易于形成血栓和(或)进展迅速的危险斑块统一定义为易损斑块。冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)发现 ACS 患者中有相当一部分冠状动脉并没有明显狭窄。冠状动脉事件的发生是由于冠状动脉斑块破裂(plaque rupture,PR)继发血小板聚集,从而形成血栓阻塞管腔或严重影响冠状动脉血流导致 [2]。因此,早期识别易损斑块,及时采取干预措施对预防不良心脏事件的发生尤为重要。

易损斑块的病理学特征

易损斑块的脂质核较大,巨噬细胞吞噬过氧化脂质,引起基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)表达增高,该酶抑制物降低,促使平滑肌细胞凋亡,影响其合成细胞外基质和组织修复,纤维帽变薄。经典的易损斑块特点包括:较大脂质核心,其上方覆盖薄纤维帽,同时伴有大量巨噬细胞浸润、平滑肌细胞减少,常伴管腔明显狭窄,斑块处血管节段性代偿性增粗,即出现正性重构。纤维帽厚度< 0.7 mm 的斑块易于破裂,同时脂质核的大小及组成对于斑块破裂影响亦较大,脂质核所占斑块比例> 40% 时斑块易于破裂;另外,炎症反应在斑块破裂中也起到重要的作用,各种促炎症因子会加剧易损斑块的形成及斑块破裂的进程(图 1)。

易损斑块的诊断标准

腔内影像学尚未兴起时,易损斑块识别手段仅限于病理学(尸检)诊断,病理学建立了如下的主要和次要诊断标准。
主要标准:(1)活动性炎症(单核巨噬细胞或T 淋巴细胞浸润);(2)薄纤维帽伴大的脂质核心;(3)内皮脱失,表面血小板聚集;(4)斑块裂隙;(5)血管腔狭窄率≥ 90%。
次要标准:(1)表面钙化结节;(2)斑块呈亮黄色;(3)斑块内出血;(4)内皮功能异常;(5)血管扩张性(正性)重构。

易损斑块的检测技术

现代影像检测技术发展迅速,有助于易损斑块的识别和早期诊断,从而为综合治疗干预提供可靠的证据。在临床工作中,冠状动脉影像学检测技术是最常用且敏感性较高的易损斑块检测方法。易损斑块的检测技术主要有非介入影像学技术,如 CT血管造影(computerized tomogrophic angiography,CTA)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),还有介入影像学技术,包括经典的冠状动 脉 血 管 造 影(coronary angiography,CAG) 术中可进行的血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS) 及 光 学 相 干 断 层 成 像(optical coherence tomography,OCT)技术等,其中 OCT 在检测易损斑块方面具有极大的优势。

OCT 成像对易损斑块的识别

2001 年 Jang 等 [3] 研究出基于导管系统的冠状动脉内 OCT 成像系统并将这种技术首次用于人类,结果表明,与 IVUS 相比,OCT 具有分辨率更高等优势,这种新成像技术可能在改善冠状动脉介入效果和识别易损斑块方面发挥重要作用。随后在体内研究也得到了与离体研究类似的易损斑块特征。由于 OCT 的分辨率达到 10 μm,可准确识别薄纤维帽斑块(thin cap fibroathroma,TCFA),并能够测量纤维帽的厚度。薄纤维帽斑块的定义为斑块脂质面积≥血管圆周的2 个象限,纤维帽厚度 <65μm(图 2)。
Yabushita 等 [4] 于 2002 年对尸解获取的 357 个病变的动脉粥样硬化斑块节段进行了 OCT 成像,建立并验证了纤维斑块、纤维钙化斑块和富含脂质斑块等 3 个类型斑块的图像标准。纤维斑块的 OCT 成像特征是均一的强信号区(图 3);纤维钙化斑块的特征是边界清晰的弱信号区(图 4);富含脂质斑块的特征是边界模糊的弱信号区(图 5)。研究证明,OCT 检测纤维斑块的敏感度为 71%~ 79%、特异度为 97%~ 98%;纤维钙化斑块的敏感度为95%~ 96%、特异度为 97%;富含脂质斑块的敏感度为 90%~ 94%、特异度为 90%~ 92%。OCT 诊断易损斑块的敏感度和特异度与近红外光分光光度镜相似,对易损斑块的识别有很高的准确性,为患者冠状动脉内 OCT 成像的评估提供了基础,对识别斑块的稳定性及冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的二级预防有着重要意义。
Raffel 和 Jang[5] 随后还研究了不同类型斑块与患者临床表现的关系,研究发现急性冠状动脉病变的患者(急性心肌梗死和急性冠状动脉综合征)的TCFA 发生率显著多于稳定型心绞痛患者(55% vs. 18%),而且急性冠状动脉病变患者中斑块破裂发生率更高(20% vs. 12%),而稳定型心绞痛患者中钙化性病变发生率较高(41% vs. 12%)。这是首次在活体患者中按照患者症状不同对斑块形态进行的研究,同时也验证了早期尸解研究所发现的斑块形态学和预后之间的关系。
此外,Tian 等 [6] 利用腔内影像学技术对冠状动脉不稳定斑块进行了系统性评估,2014 年在 JACC 杂志上发表研究,阐明了为什么有些 TCFA 发生破裂,而有些未破裂,以及为什么有些破裂的 TCFA 导致事件,而有些处于沉默。研究人员利用 OCT 及 IVUS分析所有入选 ACS 患者冠状动脉上的所有病变,包括 82 个罪犯病变和 184 个非罪犯病变,将病变分为破裂罪犯、破裂非罪犯和非破裂 TCFA。最后发现纤维帽厚度(<52 μm)是斑块破裂的关键因素,斑块负荷(>76%)及狭窄管腔(<2.6 mm2)是破裂引起事件的必要条件。接着该团队又继续研究了 TCFA 的发生率、分布、构成及斑块特征等其他方面 [7]。结果发现,随着管腔狭窄程度的增加,斑块及 TCFA 在血管中的绝对数量在减少,但是相对来说 TCFA 的所占比例及高危病变 TCFA 在显著增加。易损斑块位于轻、中度狭窄病变部位时倾向于非介入治疗;而当易损斑块位于重度狭窄病变部位时则倾向于介入诊疗。

OCT 评估易损斑块的其他特征

OCT 还能显示可能与急性冠状动脉事件相关的易损斑块的其他成分特点。影响斑块易损性的因素是多方面的,包括炎症反应、斑块内脂质含量、斑块纤维帽的厚度、内皮功能状态、斑块受到的剪切力及斑块处的冠状动脉张力等。研究表明,巨噬细胞是冠心病发病的中心环节。巨噬细胞对纤维帽基质的降解是斑块易损的重要影响因素,测定纤维帽中巨噬细胞的含量,可以评估动脉粥样硬化斑块是否稳定。
巨噬细胞内有大量的吞噬溶酶体,其内含有脂质和其他细胞碎片等。由于巨噬细胞胞质内不同成分折射指数不同,这些细胞将产生强烈的光学信号。而且,由于巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块组织中的分布不同,巨噬细胞含量高的斑块 OCT 信号也会相应增高(图 6)。Tearney 等 [8] 的研究表明,OCT 的高度对比性分辨率使其能够对纤维帽中的巨噬细胞进行定量。而巨噬细胞对纤维帽基质是动脉粥样斑块不稳定性的重要影响因素,这种独特的能力使 OCT 技术能对患者进行易损斑块的鉴定。
MacNeill 等 [9] 用 OCT 技术对一组稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和ST段抬高的心肌梗死患者中的“罪犯斑块”和“非罪犯斑块”进行 OCT 成像并测定巨噬细胞密度,结果显示,不稳定型心绞痛患者的巨噬细胞密度、纤维斑块和富含脂质斑块明显增加,“罪犯斑块”病变部位巨噬细胞密度大于“非罪犯病变”,斑块破裂部位的巨噬细胞密度大于非破裂斑块。ACS患者动脉粥样斑块纤维帽内的巨噬细胞含量显著高于稳定型心绞痛患者,表明罪犯病变斑块表面的巨噬细胞浸润更能预测易损临床情况。
近年来已经证实,斑块内新生血管是斑块易损性的一种标志 ( 图 7)。Kitabata 等 [10] 用 OCT 观察了63 例患者冠状动脉的罪犯病变,与含有新生血管数量少的病变相比,发现含有新生血管多的斑块纤维帽厚度薄、正性重构多、超敏 C 反应蛋白水平高。近年来大量研究证明 [11],炎症反应是导致易损斑块破裂的重要因素,而新生血管为炎症细胞进入斑块提供了通道,炎性细胞及其产物对斑块脂质核心的扩大、斑块纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的破坏起重要作用,这些都是炎症促使斑块易损及破裂的因素。可见,斑块内的新生血管是通过运输炎性细胞而间接促使斑块不稳定甚至破裂。新生血管也可以发生破裂进而导致斑块内出血,从而导致斑块破裂或冠状动脉夹层。
ACS 的主要病理发病机制 [12] 为斑块破裂(图 8)、斑块侵蚀(plaque erosion,PE)(图 9)和钙化结节(calcified nodule,CN)(图 10),还有其他一些不常见的病变,包括冠状动脉痉挛和夹层等。斑块破裂大多为大脂质核心斑块及薄纤维帽破裂所致,而斑块侵蚀则表现为厚而完整的纤维帽,内皮下基质富含蛋白多糖、透明质酸和平滑肌细胞,具有小而深的脂质核心,管腔中有部分阻塞的血栓。CN 通常位于钙化片之间,CN 伸入管腔,上面覆盖不完全阻塞的血栓。既往大量研究表明,30% 左右的冠状动脉事件是由 PE 导致 [13]。1994 年 van der Wal 等 [14] 首次提出“斑块侵蚀”这一病理学定义。2013 年 Jia 等 [12] 应用 OCT 在体观察 ACS 患者罪犯病变的形态学特点,并确定 OCT-PE 的定义及分类。PE 的病变基础通常为病理性内膜增厚或纤维斑块,斑块中常含大量的平滑肌细胞、糖蛋白和少量的巨噬细胞、T 细胞等炎症细胞。从病理生理学角度上看,PE 导致 ACS 的根本原因是冠状动脉内皮缺失及功能不良,继而在管腔内形成大量血栓,导致远端心肌细胞缺血缺氧。2018年 Dai 等 [15] 分析了 822 例急性心肌梗死患者的临床资料、冠状动脉造影及 OCT 图像,对 PR 和 PE 的特点做出了进一步的区分及解读,找到了 PE 的预测因子。年轻患者、吸烟、缺少冠心病传统危险因素、单支病变、病变较轻、病变附近有分叉等是斑块侵蚀的预测因素,且病变附近分叉和吸烟状态是男性的强有力预测因素,而年龄小于 50 岁是女性的预测因素。该研究让人们深入了解了斑块侵蚀的发生机制及危险因素,明确了斑块侵蚀是与斑块破裂不同的患者人群。
综上所述,易损斑块的诸多影像学特征现在可以应用以OCT为代表的腔内影像学手段实现在体检测,让我们在临床上对易损斑块的早期识别有了系统性的认识(表 1)。

易损斑块的处理原则

易损斑块的处理主要包括药物治疗及手术介入治疗两方面。易损斑块的形成与胆固醇密切相关,流行病学观察发现血浆胆固醇水平与冠心病风险成正相关,而胆固醇水平的下降可减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。近年来他汀类与非他汀类药物的应用使更多冠心病患者获益。针对易损斑块的药物治疗中最常用且有效的就是他汀类药物。研究证实,他汀类药物可以稳定冠状动脉斑块,使脂质斑块纤维帽增厚、脂质成分减少、减轻斑块及动脉管壁的炎症反应,从而降低斑块的易损性。2009 年 Takarada 等 [16] 利用OCT 非随机地对比了他汀类药物及非他汀类药物在急性心肌梗死患者中的应用效果,结果发现 9 个月随访时,应用他汀类药物组的非罪犯病变纤维帽明显增厚。另外两项小样本研究同样发现他汀类药物在不稳定型心绞痛及稳定型心绞痛患者中也有相似的效果。近期,另一项 OCT 研究表明,与 5 mg/d 的阿托伐他汀相比,20 mg/d 的阿托伐他汀可以进一步增加纤维帽厚度。Hou 等 [17] 学者开展了一项前瞻性随机性的研究,联合应用 OCT 和 IVUS 比较强化降脂治疗和中等剂量的降脂治疗对脂质斑块纤维帽厚度和斑块负荷的影响,该研究将造影显示轻到中度冠状动脉病变的患者随机分为两组,分别接受 12 个月的 60 mg 和20 mg 阿托伐他汀治疗。分别在治疗前、治疗后 6 个月和 12 个月时应用 OCT 评价纤维帽厚度,结果发现两组的纤维帽厚度都呈连续增厚的趋势,而斑块负荷并没有随着强化他汀类药物治疗而显著减少。在斑块的组成中,纤维帽厚度是决定斑块易损性最重要的因素,纤维帽厚度的降低可使斑块的易损性得到一定的降低。这些研究都证实了他汀类药物在易损斑块治疗中的应用是十分有效且可行的。
易损斑块的介入治疗也是临床工作中常用的处理方法。当易损斑块的斑块负荷较大或斑块破裂引起急性血栓栓塞时,冠状动脉管腔严重狭窄,导致心肌供血不足,严重者可导致心肌梗死。支架植入是解决管腔狭窄的有效手段,另外也有其他的介入治疗方法,如斑块切除术、球囊扩张术等。根据最新的指南,当患者具有冠状动脉斑块时,可以应用OCT 在体观察斑块的形态特点并指导支架的准确植入 [18]。首先应判断是否能够观察到冠状动脉管壁的内膜、中膜及外膜,即血管的三层结构。若可以,则说明是正常血管或纤维斑块;如果不能,观察信号变化来自哪里。如果信号来自管腔,一般是血栓;如果来自管壁,一般为脂质斑块或钙化斑块。明确斑块性质对于制定经皮冠状动脉介入术的策略是非常有指导意义的。对于钙化程度较低的斑块,可以考虑直接植入支架;对于中等钙化程度的斑块,建议常规使用半顺应性球囊预扩张病变;对于高度钙化斑块则应该考虑采用棘突、切割球囊或旋磨等技术对病变进行预处理。另外,我们可以利用 OCT选择支架植入的位置,要避免将支架边缘选择在易损斑块位置,否则会导致支架边缘夹层等并发症。接着确定支架直径,多数情况下我们都能在 OCT上 清 晰 观 察 到 外 弹 力 膜(external elastic lamina,EEL),通过测量 EEL 到对侧 EEL 的距离得到参考血管直径,建议选择支架的直径 = 参考血管直径 -0.25 mm,或参考血管直径向下舍入到直径最为接近的支架。当观察不到 EEL 时,则通过测量管腔到管腔的距离来确定参考血管直径,此时选择支架直径 = 参考血管直径 + 0.25 mm,或参考血管直径向上舍入到直径最为接近的支架。在支架植入后,还可以应用 OCT 识别支架贴壁不良、组织脱垂等情况,进行后扩张等及时的处理。
Xing 等 [19] 学者发现非罪犯病变富含脂质斑块与远期主要不良心血管事件发生相关。研究多中心地入选了 1 474 例患者,对所有患者进行了长达 4年的随访,观察了非罪犯富含脂质斑块的长期预后情况。结果发现与富含脂质斑块相比,非富含脂质斑块组的主要心血管不良事件发生率在 4 年时下降4.3%。该研究首次建立易损斑块与临床事件相关性,再次强调介入手术后二级预防的重要意义可能是降低 ACS 复发的有效途径。
治疗方案仍要遵循个体化的策略原则,具体到血栓负荷重、实际管腔狭窄< 70% 的 ACS 患者治疗方案的选择方面。Jia 等 [20] 学者的 EROSION 研究为我们提供了新的证据和思路,或可改变未来临床的决策方向。对于部分由斑块侵蚀导致的 ACS 患者,可以采用有效的非支架结合抗栓治疗方案稳定病情。EROSION 研究是一项针对斑块侵蚀型患者的单臂、无对照、前瞻性、概念验证性研究 [21],特别强调OCT 诊断为斑块侵蚀、造影显示 TIMI 血流Ⅲ级且狭窄直径< 70%的纳入标准(对于不符合以上条件的患者目前仍以介入治疗为主),最终 405 例 OCT 检查的患者中,有 103 例发现斑块侵蚀,其中 60 例入组。研究对入组患者采用了规范的强化双联抗血小板治疗(阿司匹林 + 替格瑞洛)。研究的主要终点为1 个月血栓体积缩减 >50%,次要终点为主要心血管不良事件(心源性死亡、再梗死、因心绞痛反复发作或进展而再次住院、临床决定对靶向病灶行血运重建、卒中及严重出血)。结果显示,78.3%(47/60)的患者达到了主要终点,其中 22 例患者 1 个月时无可见血栓,血栓体积降低,最小血流面积升高。1 年随访造影结果显示,与随访 1 个月时的结果相比,1年时的平均血栓体积明显减小(0.3 mm3 vs. 0.1 mm3,P=0.001),其他各项血栓参数(包括血栓负荷、血栓长度、血栓评分)也显著减少,但最小有效血流面积差异无统计学意义(2.1 mm2 vs. 2.1 mm2,P=0.152)。血栓的主要类型为白色血栓。23例(46.9%)1 年后无残余血栓。3 例(5.7%)患者因心绞痛症状接受了血运重建治疗,1 例(1.9%)发生了上消化道出血。49 例均无心血管死亡、再发心肌梗死或发生卒中。3 年时共 52 例患者完成临床随访,其中11 例行靶病变血运重建(target lesion reconstruction,TLR),无死亡、心力衰竭、严重卒中和心肌梗死复发。TLR 组与非 TLR 组的临床和 OCT 影像结果差异较大,或可预测未来的再血管化事件率情况,年龄> 55 岁、血栓负荷下降≤ 50% 或可作为远期 TLR的独立预测因素。目前临床处理 ACS 患者时,往往采取“一刀切”的介入治疗策略,然而不可否认的是,介入治疗存在相应的并发症及不良反应,而非介入治疗可有效避免这些问题,尤其对于年轻患者而言,有着很大的吸引力。

小结

易损斑块是急性冠状动脉事件发生的决定性因素之一,易损斑块从病理学(尸检)识别到实现临床在体诊断,以 OCT 为主的腔内影像学技术的发展在其中起到了关键性作用。通过深入研究,让我们在临床上(在体)对易损斑块的早期识别有了系统性的认识。同时,腔内影像学技术还可以针对不同类型的易损斑块对患者作出药物治疗或介入治疗的策略,以及对介入治疗过程进行指导。更重要的是,应用腔内影像学技术监测和证实药物治疗及手术介入治疗对易损斑块的作用和效果,可以让更多的患者得到有效的干预措施,对于减少不良心血管事件的发生具有重要的意义。
  • 作者: 侯静波   

  • 作者单位: 哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科   

  • 通信作者: 侯静波,Email:jingbohou@163.com

  • 关键词: 体层摄影术, 光学相干;易损斑块

  • DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2019.1000029

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  • 收稿日期: 2019-07-17

  • 录用日期: 2019-08-30

  • 本文编辑: 史红

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    本研究主要材料与器材

    参考文献

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      该文章对冠脉不稳定斑块的发生发展、腔内影像学特征以及识别、处理原则进行了详细的综述,为临床心血管医师提供了重要的参考,具有一定的指导意义。
      新疆医科大学第一附属医院 马依彤
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