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应激‑杏仁核‑炎症轴：双心医学的神经免疫机制与精准干预策略

刘梅颜

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引用格式： 刘梅颜.应激‑杏仁核‑炎症轴：双心医学的神经免疫机制与精准干预策略［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版）,2026,9:e1000234.http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/414.DOI：10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000234.

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发布日期： 2026/10/23    浏览量： 16 次

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引言


目前临床上心血管疾病与精神心理问题共病的现象十分突出，研究显示冠心病患者抑郁、焦虑患病率分别为20%~45%、25%~50%［1］。精神心理问题严重影响心血管疾病患者预后和生活质量，并可增加不良心血管事件的发生风险［2］。面对日益突出的心理心脏（简称双心）共病问题，双心医学逐渐成为心血管疾病综合管理的重要方向。双心医学主要研究和处理心血管合并精神心理问题，强调在心血管疾病诊疗中应同时评估患者精神心理状态［3］。然而，双心疾病的发生发展机制目前尚不明确。Tawakol等［4］发现杏仁核代谢异常是心血管事件的独立危险因素，其与骨髓活化、动脉炎症相关。该研究首次建立了“应激‑中枢神经‑免疫‑心血管”的关联，提示杏仁核活性、炎症水平、自主神经功能可能是连接心理应激与心血管疾病发生发展的关键调控环节，为双心疾病的诊疗提供了依据。故神经‑造血‑炎症轴成为心血管疾病与心理学交叉领域的重要前沿方向［5］。本文梳理了应激刺激‑杏仁核激活‑炎症应答的调节机制，深入剖析了其对双心疾病临床诊断、危险分层及干预策略的价值，以期为双心疾病的精准诊疗提供参考。

应激‑杏仁核‑炎症通路的神经生物学基础


一、杏仁核：应激反应的中枢整合器

杏仁核是调节情绪和心理应激反应的关键中枢［6］。Tawakol等［4］证实慢性应激会导致杏仁核葡萄糖代谢活性增强，且杏仁核葡萄糖代谢活性增强可作为不良心血管事件的独立预测因子（HR=1.59，95%CI 1.27~1.98，P<0.000 1）。

二、神经‑造血‑炎症轴的发现

Tawakol等［4］进一步研究发现杏仁核葡萄糖代谢活性与骨髓活化呈正相关（r=0.47，P<0.000 1），骨髓活化与动脉炎症呈正相关（r=0.49，P<0.000 1）。提示杏仁核可能通过调控造血功能和炎症反应形成神经‑造血‑炎症轴，从而介导心理应激与心血管损伤。

三、交感神经系统的桥梁作用

交感神经系统在心理应激诱导心血管损伤过程中可能发挥了关键介导作用，其可作为杏仁核连接外周免疫的桥梁［7］。杏仁核通过下丘脑‑交感神经系统，促进去甲肾上腺素和肾上腺素释放，进而诱导造血祖细胞增殖和髓系细胞分化［8］。

四、炎症级联与动脉粥样硬化

交感神经还可通过调控炎症因子的释放、血小板活性和聚集以及脂肪组织分解，进一步放大炎症反应［9‑12］。而且持续性炎症状态可促进炎症因子释放，增强黏附分子表达，增强血管内皮与单核细胞的黏附能力［13］。炎症微环境激活基质金属蛋白酶，减少动脉斑块纤维帽中的胶原基质，从而增加斑块破裂的风险［14］。慢性炎症通过上调组织因子的表达，激活凝血反应并诱发血栓形成［15］。

因此，心理应激诱导的杏仁核异常激活可能通过交感神经‑免疫炎症通路促进骨髓造血激活、血管炎症反应及动脉粥样硬化进展，最终增加不良心血管事件发生风险。上述机制共同构成应激‑杏仁核‑炎症‑心血管疾病轴，可能是心理因素影响心血管疾病发生发展的神经免疫学基础。

五、表观遗传学与神经免疫调控

1.应激相关基因的DNA甲基化：除神经功能和炎症通路改变外，应激还可通过表观遗传机制调控相关基因表达，长期影响心血管疾病发生发展。Cintron等［16］发现杏仁核葡萄糖代谢活性、脾脏活性及外周血白细胞介素‑1β（IL‑1β）和肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）水平的下调与核因子‑κB（NF‑κB）基因cg07955720位点、信号转导及转录激活因子3（STAT3）基因cg19438966位点甲基化水平升高相关，提示NF‑κB和STAT3相关表观遗传调控可能参与了慢性应激诱导的炎症反应及心血管损伤过程。

2.早期生活应激的编程效应：早期的应激（包括童年创伤、情感忽视、亲子分离等）可影响个体的应激反应模式。早期生活应激诱导糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）基因、FK506结合蛋白5（FKBP5）基因发生甲基化修饰［17‑18］。GR基因甲基化可下调糖皮质激素受体表达，削弱糖皮质激素的负反馈抑制功能［19］。FKBP5基因甲基化会扰乱下丘脑‑垂体‑肾上腺（hypothalamic‑pituitary‑adrenal，HPA）轴负反馈环路［20］。上述分子改变共同介导HPA轴与交感神经系统的重编程，使得个体成年后遭遇外界刺激时，HPA 轴和交感神经系统更易过度激活，儿茶酚胺大量释放，继而放大交感神经‑免疫炎症通路的应答强度。此外，早期的应激可诱发杏仁核结构与功能异常，导致HPA轴调控功能受损，并影响促炎基因启动子区甲基化修饰，使得个体成年后对应激高应答，最终增加心血管疾病的发生风险［21］。

因此，表观遗传修饰可能作为连接早期应激、杏仁核异常激活、炎症反应及心血管疾病的重要分子机制，进一步完善了应激‑杏仁核‑炎症‑心血管疾病轴的生物学基础。上述神经、免疫、表观遗传共同构成完整病理生理链条，总结如图1。

双心医学临床场景中的杏仁核‑神经免疫机制


一、心理应激性心肌缺血（mental stress‑induced myocardial ischemia，MSIMI）

MSIMI即心理应激诱发的心肌缺血［22］。在冠心病患者中MSIMI的发生率高达30%~50%，且MSIMI是不良心血管事件的诱因之一［23］。不同于运动诱发心肌缺血，MSIMI主要是由交感神经介导的微血管收缩所致［22‑23］。

一项基于PET/SPECT影像学的研究，纳入冠心病患者，通过公开演讲任务诱导心理应激，动态评估应激状态下脑、心脏、骨髓、主动脉及脂肪组织的代谢变化［24］。研究结果显示MSIMI患者表现出心脏、内侧前额叶皮层及脂肪组织葡萄糖摄取增加，提示应激可同时激活中枢情绪调节网络和外周代谢炎症通路。进一步分析发现应激诱导的杏仁核及内侧前额叶皮层活性增强，与脾脏炎症相关活性升高密切相关，心理应激可能通过激活杏仁核‑前额叶情绪调控网络，进一步调节脾脏、骨髓、脂肪组织及血管壁等炎症相关器官功能，促进系统性炎症反应，并增加冠状微血管功能障碍和心肌缺血风险。

因此，心理应激‑杏仁核激活‑炎症免疫调控‑心血管损伤可能构成促进MSIMI及冠心病进展的重要病理生理通路。杏仁核作为连接心理应激与外周炎症反应的重要神经枢纽，可能通过调控自主神经活动及免疫炎症网络，促进心血管疾病发生发展，这可能是心理因素影响冠心病预后的神经炎症机制之一。

二、冠心病合并抑郁、焦虑

冠心病合并抑郁、焦虑是一种典型的双心疾病，发生发展可能与情绪调控脑网络异常及神经免疫功能失衡密切相关。Abohashem等［25］发现冠心病合并焦虑或抑郁患者的杏仁核葡萄糖代谢活性升高、心率变异性（heart rate variability，HRV）降低、C反应蛋白（C‑reactive protein，CRP）水平升高，提示心理应激可能通过增强杏仁核反应性，诱发自主神经功能紊乱，并促进炎症反应，从而加速冠心病进展。进一步的神经影像学研究结果显示，与健康组比较，冠心病合并重度抑郁障碍患者双侧眶额叶皮层、杏仁核‑海马旁回及右侧脑岛灰质体积均显著缩小；与单纯冠心病患者比较，冠心病合并重度抑郁障碍患者双侧杏仁核‑海马旁回灰质体积进一步缩小，提示抑郁共病状态可能加重冠心病患者情绪调控网络的结构异常，尤其累及杏仁核相关神经环路时［26］。同时，抑郁患者中枢系统的谷氨酸、去甲肾上腺素及炎症细胞因子持续激活，可导致前额叶皮层功能受损，并进一步促进杏仁核、促肾上腺皮质激素释放激素/HPA轴以及交感‑肾上腺髓质系统持续兴奋，形成异常的应激反馈环路，进一步放大神经内分泌失衡和自主神经功能紊乱［27］。因此，杏仁核不仅是介导情绪加工和心理应激反应的核心脑区，也是连接精神心理因素、自主神经调节及炎症免疫反应的重要神经枢纽。其结构与功能异常可能通过脑‑心‑免疫交互作用促进冠心病发生发展，这进一步揭示了应激‑杏仁核‑炎症‑心血管疾病轴在双心疾病中的潜在作用机制。

三、应激性心肌病

应激性心肌病，又称心碎综合征（Takotsubo syndrome，TTS），是指强烈心理或生理应激诱发的急性左心室功能障碍［28］。其机制涉及复杂的神经‑内分泌‑免疫调控异常，主要包括杏仁核‑HPA轴过度激活、儿茶酚胺大量合成与释放、应激诱发的炎症因子大量释放等过程［29］。鉴于杏仁核在应激反应调控中的核心作用，有学者基于18F‑脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F‑FDG PET）/计算机断层扫描（CT）进行了研究，发现杏仁核基线代谢活性升高与TTS发生风险增加密切相关，提示杏仁核异常激活可能是应激诱导心肌损伤的重要神经基础［30］。此外，与健康人群比较，急性期TTS患者丘脑‑杏仁核‑脑岛、基底节等多个脑区存在异常功能连接，表现为部分神经网络功能连接增强、部分减弱，进一步证实了应激相关情绪调控网络在TTS发病中的作用［31］。约90%的TTS患者存在明确的诱发因素，且女性患病率远高于男性，提示雌激素对HPA轴的调控可能是重要机制之一［32‑33］。目前认为TTS的发生与杏仁核介导的中枢应激反应密切相关。躯体或情绪应激信号经杏仁核、海马等边缘系统整合后，可激活中枢神经‑体液调控网络，导致儿茶酚胺及其他神经激素过度释放，并通过心肌代谢重编程、细胞信号转导异常、血管内皮功能障碍及炎症反应等多种机制介导心肌损伤。同时，由于心肌不同区域肾上腺素能受体分布及自主神经支配密度存在差异，过度激活的神经内分泌反应可产生区域性心肌功能障碍，最终形成TTS特征性的可逆性左心室收缩功能异常［34］。因此，TTS进一步印证了杏仁核介导的中枢应激反应在连接心理因素、神经内分泌激活及心血管损伤中的关键作用。

应激‑杏仁核‑炎症通路对临床管理策略的变革性影响


本文将从疾病筛查、诊断、个体化治疗、长期随访4个维度阐释应激‑杏仁核‑炎症通路对心血管疾病临床管理策略的影响。神经免疫导向下双心疾病全流程管理流程，包括疾病筛查、诊断、治疗、随访各环节的核心内容、实施工具及临床目标总结如图2。

一、筛查策略：从“危险因素清单”到“神经免疫画像”

1.心理社会因素纳入常规临床评估：对心血管疾病患者进行评估时增加焦虑、抑郁和睡眠质量的评估，可通过9项患者健康问卷（PHQ‑9）评估抑郁、7项广泛性焦虑障碍量表（GAD‑7）评估焦虑、压力知觉量表评估压力等［35‑36］。同时，建议将童年逆境经历筛查纳入评估内容，基于不良童年经历量表，精准识别存在“应激敏感性”的心血管疾病患者［37］。应针对科技工作者、临床医护人员和重大创伤幸存者等特殊人群制定双心健康评估体系。

2.炎症标志物的应用升级：高敏C反应蛋白（hs‑CRP）联合白细胞介素‑6（IL‑6）、IL‑1β、TNF‑α、可溶性CD40配体等可更精准地反映神经免疫诱导的炎症反应。对于合并抑郁、焦虑的冠心病患者，建议进行炎症指标动态监测，以规避基线评估的局限性。通过构建炎症水平与心理评估的复合评估工具，实现心血管风险人群的再分层。

3.自主神经功能的评估：HRV可反映自主神经状态［38］。通过24 h动态心电图监测得到的HRV，可精准识别处于交感神经激活状态的患者［39］。通过采集动态HRV明确应激相关的心血管反应模式［40］，实现应激动态评估和心血管疾病风险预警。

二、诊断策略：从“单一缺血模式”到“双心缺血评估”

1.心理应激负荷试验：对于合并焦虑、抑郁的冠心病患者，需评估其在心理应激负荷下的心肌缺血程度［41］。目前，MSIMI的临床筛查与诊断已形成共识［42］。此外，还需精准划分冠心病亚型，并依据分型制定个体化治疗方案。

2.炎症导致心肌损伤的识别：部分不明原因的心肌损伤可能与炎症有关，而心理应激是其核心诱因［26］。对于炎症性心肌病患者，需筛查心理应激诱因（如心理社会状态）、评估HPA轴功能并检测炎症因子水平（如IL‑6和TNF‑α）。

此外，可通过18F‑FDG PET/CT评估心血管疾病患者的杏仁核葡萄糖代谢活性，由于神经元、胶质细胞和炎症细胞活化时均可出现葡萄糖摄取增加，18F‑FDG信号可作为杏仁核代谢及炎症活性的间接指标［43］。而磁共振成像（MRI）则可从脑区形态、血流灌注、功能连接及白质微结构等多个层面评价长期应激下引起心血管疾病患者杏仁核体积的动态改变［44］。

三、治疗策略：从“单一靶点”到“神经免疫多靶点干预”

1.非药物干预的循证升级：建议将认知行为治疗等非药物治疗方法纳入心血管疾病治疗，其用于冠心病合并焦虑、抑郁患者有一定的循证医学证据支持。正念减压疗法可改善应激导致的自主神经功能紊乱和炎症反应［45］。迷走神经刺激在多种心血管疾病中具有明确的干预潜力，其证据多来源于基础与早期小样本临床试验，仅考虑开展相关探索，暂不推荐常规临床应用［46‑47］。此外，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）与经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）可调控前额叶皮层‑杏仁核功能，进而降低不良心血管事件发生风险，但相关研究以小样本探索性研究为主，仅建议在严格设计的临床研究框架下应用［48］。

2.药物治疗的精准选择：选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是治疗MSIMI的一线药物［49］。艾司西酞普兰可降低MSIMI的发生风险，但对运动负荷诱发的心肌缺血无明显作用，其有中等样本量的临床研究支持，推荐使用［50］。新一代具有血管舒张活性（如卡维地洛、奈必洛尔）和抗焦虑作用（如普萘洛尔）的β受体阻滞剂更适用于双心疾病患者，其有中等样本量的临床研究支持，可考虑应用［51］。对于hs‑CRP>2 mg/L的双心疾病患者，IL‑1β抑制剂、秋水仙碱等抗炎药物有望带来心血管获益，证据主要来源于 CANTOS 试验的亚组分析结果，不属于双心疾病患者的一线或标准治疗方案，其在特定人群中的风险获益比仍有待评估。胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）可通过增强体内胆碱能信号传导、激活胆碱能抗炎通路，发挥神经免疫调节与心血管保护作用，其以间接证据为主，缺乏临床研究，临床应用价值仍需进一步探索［52］。

3.数智化精准干预模式：目前通过人工智能可识别应激、评估风险等级、进行风险预警等。如利用机器学习算法整合脑影像、炎症标志物、遗传信息及临床危险因素，建立不良心血管事件预测模型，其预测性能优于传统危险评分体系［53］。但目前以模型开发、验证为主，多为小样本及探索性研究，其的临床应用价值需进一步探索。

四、随访策略：从“生物学指标”到“神经免疫动态监测”

随访时对于合并焦虑、抑郁的心血管疾病患者推荐每3~6个月采用PHQ‑9、GAD‑7等量表评估1次心理情绪变化。在随访流程中增设生活应激事件筛查模块，如是否发生丧亲、失业、重大外科手术、家庭变故等。另外，随访时需评估患者的家庭支持、社交支持、社区帮扶情况等。建议动态监测炎症水平以评估临床干预是否有效抑制神经‑造血‑炎症轴［54］。对于双心疾病患者，建议通过24 h动态心电图分析HRV，以评估其自主神经功能改善情况。

双心疾病干预策略展望


基于多组学技术，可筛选并鉴定应激相关的生物标志物［55‑56］。通过评估杏仁核功能与神经免疫状态，为制定个体化干预策略提供依据。对于交感神经激活的患者，可选用β受体阻滞剂或迷走神经调控疗法，对于炎症水平较高的患者则可选用抗炎药物或SSRI。

二、神经免疫调控的新靶点

除迷走神经刺激外，TMS和tDCS等技术可通过调控前额叶皮层‑杏仁核神经环路降低心血管疾病发生风险。同时，靶向骨髓交感神经、造血干细胞表观遗传修饰等方法也为实现神经‑造血‑炎症轴的调控开辟了新方向。

三、公共卫生层面的双心疾病防控

慢性应激的早期识别与规范化管理是心血管疾病预防中的重要环节。科技工作者、临床医护人员、重大创伤幸存者等群体是心血管疾病合并心理问题的高危人群。针对该类人群，构建双心医学评估与干预体系具有重要的公共卫生价值［57］。

四、研究局限性

尽管应激‑杏仁核‑炎症轴为双心医学带来了新视角，但仍有许多问题限制了其的临床应用。第一，目前许多证据来自动物模型或小样本观察性临床研究。啮齿类动物杏仁核交感免疫通路与人类神经免疫调节模式存在差异。从动物实验中获得的结果需要在人群中验证。第二，脑成像检测方法如18F‑FDG PET/CT和脑功能MRI价格昂贵，过程复杂，难以作为常规筛查方法。第三，现有的人群研究数据大多来自欧美人群，不同种族和地区人群的杏仁核应激反应模式和炎症基因的表观遗传修饰特征存在异质性。国内大样本多中心研究数据相对匮乏，不同民族人群的数据代表性不足。第四，各种非药物神经调控技术和抗炎药的最佳干预时机、疗程和剂量阈值仍不清楚。

小结


应激‑杏仁核激活‑炎症通路革新了心血管疾病的临床管理体系。在筛查层面，可构建心血管疾病神经免疫特征画像；在诊断层面，可建立心肌缺血分型诊断标准；在治疗层面，可开展神经免疫靶向干预；在随访层面，可实施动态神经免疫监测。现阶段，神经免疫调控仍存在诸多需要解决的科学问题与临床短板，包括神经免疫干预的长期安全性与稳定性、不同诊疗干预方法的协同作用机制、个体化诊疗方案的优化体系、数智化干预模式的循证医学证据等。上述问题需通过大量临床研究与基础实验进一步验证与完善。双心医学的理论体系与诊疗模式将持续完善，有望在心血管疾病防治体系中发挥核心作用，最终实现双心同治的目标。

  • 作者： 刘梅颜 1   

  • 作者单位： 首都医科大学附属北京安贞医院心内双心医学中心，北京 100029 1   

  • 通信作者： 刘梅颜，首都医科大学附属北京安贞医院心内双心医学中心，Email：liumeiyanaz@ccmu.edu.cn

  • 关键词： 应激‑杏仁核‑炎症轴；双心医学；杏仁核；神经免疫；心理应激

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000234

  • 基金项目： 中国科技发展基金会科研项目（DST‑SX‑C260001）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2026-07-30

  • 录用日期： 2026-09-10

  • 本文编辑： 徐静

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无


    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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